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1939年，前身为中正医学院附属医院成立。1949年，解放后成为中国人民解放军教学医院。1958年，转业地方，先后历经南昌医学院附属医院、一七三陆军医院、江西医学院第一附属医院等十余次更名。2005年9月，江西医学院并入南昌大学，医院由江西医学院第一附属医院更名为南昌大学第一附属医院。2008年12月，总投资近10亿元、占地900亩、开放床位3200张的一附院象湖新城分院正式签约。2013年7月26日，南大一附院象湖新院区一期主体工程开工仪式举行。2023年9月9日，南大一附院口腔护理联盟成立大会在南昌大学第一附属医院召开。2024年11月14日，南大一附院与宜春市人民政府签约共建省级区域医疗中心。2025年2月，南大一附院申报的“航空医疗转运”价格项目近日获国家医保局、江西省医保局支持并予以价格备案。

截至2024年，医院建筑面积73.4万平方米，编制床位5600张。医院拥有12个国家临床重点专科（消化内科、烧伤科、呼吸与危重症医学科、神经外科、疼痛科、急诊科、心脏大血管外科、重症医学科、康复医学科、普外科、胸外科、骨科），16个省临床重点专科，30个省医学领先学科。

1949年前，无论战时或平时，医院都是国立中正医学院的一部分，人员、物资概由学院提供，学院迁到哪里，医院就设在哪里。

1949年5月，国立中正医学院附属医院由南昌市军管会文教接管部接管。8月1日，改名为南昌医学院附属医院。9月6日，医院由中国人民解放军华中军区后勤卫生部军管，由张波等军代表主持医院工作。10月1日，南昌医学院与四野医科学校合并为华中军区医学院，医院亦改称华中军区医学院附属医院，张波任院长。

1950年1月20日，医院住院部扩建工程落成，医院病床由60张增加到250张。10月，军队学校更改番号，华中军区医学院改名中南军区医学院，医院亦改称中南军区医学院附属医院，医院设内、外、妇、儿、五官、眼、牙、X光、检验、药剂等科室，有医技人员和管理人员165人。

1951年12月15日，军队学校更改番号，中南军区医学院改名第四军医学院，医院也改称第四军医学院附属医院，有床位229张，医技人员163人。

1952年11月，军队学校更改番号，第四军医学院改名为第六军医大学，医院改称第六军医大学教学医院，增设皮肤科与护理部，开设床位196张，医技人员及管理人员243人。

1954年3月18日，全军统一编制，第六军医大学教学医院改名为中国人民解放军第一七三医院。8月26日，中南军区决定：一七三医院由江西军区负责供给，党政工作、行政管理、干部调配由江西军区领导；业务指导由中南军区卫生部负责。10月10日，中南军区对一七三医院的隶属关系又作了调整，将一七三医院划归第八军医学校领导与供给。同年，第六军医大学迁往重庆，医院部分卫生技术人员也随校赴渝，师资和技术力量受一定影响，当第八军医学校由汉口迁南昌，技术力量又得到补充。同时，总后卫生部、中南军区后勤卫生部，不定期从所属医院、学校先后调了一批科主任来南昌，加强了医院师资和技术力量。1949—1954年间，医院除为临床教学服务外，主要收治的是解放军和志愿军伤病员，为了临床教学需要也兼收诊治部分地方病人。

1955年，医院被划为江西省军区的中心医院。

1958年8月，中国人民解放军第八军医学校集体转业与江西医学院合并，一七三医院改称江西医学院第一附属医院，完成部分临床、医技科室向新医院搬迁，临床科室增加到16个，床位由250张增加到500张。

1968年10月，医院的263名卫生技术人员和干部下放农村。12月4日医院亦下放南昌市，隶属市卫生局，改名南昌第一医院，科室改为连队建制。同时打乱科室和医护界限。

1969年5月，江西医学院与江西中医学院合并，改名为江西医科大学。1970年2月迁吉安青原山，医院与学校脱钩。

1972年4月，江西医科大学由吉安青原山迁回南昌，医院与学校复钩称江西医科大学第一附属医院，恢复科室建制，卫生技术人员和干部陆续回院。11月14日，省革委会决定，撤销江西医科大学，恢复江西医学院和江西中医学院，医院亦恢复原名江西医学院第一附属医院。

2005年9月，江西医学院并入南昌大学，医院由江西医学院第一附属医院更名为南昌大学第一附属医院。

2023年9月9日，南昌大学第一附属医院口腔护理联盟成立大会在南昌大学第一附属医院召开。

2025年2月2日，记者从江西省医疗保障局获悉，南昌大学第一附属医院申报的“航空医疗转运”价格项目近日获国家医保局、江西省医保局支持并予以价格备案。此举意味着新增“航空医疗转运”价格项目在江西省正式落地，在响应国家及省内促进低空经济发展的战略部署中，迈出了关键一步。

2025年7月10日，江西首例脑机接口临床研究型手术在南昌大学第一附属医院完成。

内设处室88 个，包括：党政办公室（党委统战部合署）、党委组织部、党委宣传部、纪委综合办公室、纪委监督检查室、团委、工会、人事处、医务处、科技处、教务处、护理部、信息处、保健处、医疗保障处、审计处、运营财务处、医学装备处、后勤保卫处、门诊部、招标采购中心、感染控制中心、医疗应急中心、国际医疗部（挂靠保健处管理）、九龙湖门诊部（挂靠保健处管理）、学生工作部、教学培训中心（医学模拟中心）（挂靠教务处管理）、中共南昌大学第一附属医院委员会党校（挂靠党委组织部管理）、江西省转化医学研究院、江西省营养与健康管理医学研究院、江西省重大公共卫生事件医学中心、江西省医院管理与发展研究中心（挂靠党政办公室管理）、江西省南昌大学第一附属医院医疗救助与健康促进基金会、南昌大学第一附属医院高新医院、南昌大学第一附属医院赣江新区医院、消化内科、呼吸与危重症医学科、心血管内科、神经内科、血液科、内分泌代谢科、肾内科（下设腹膜透析中心）、儿科、感染科、肿瘤科、放射治疗科、风湿免疫科、重症医学科、急诊科、中医院、中西医结合肛肠科、全科医疗科、全科医疗二科、老年医学科、康复医学科、心身医学科、皮肤性病科、变态反应科、医学遗传科、健康管理医学科（健康管理体检中心）、普外科、骨科医院（下设运动医学科）、神经外科、泌尿外科、心脏大血管外科、胸外科、烧伤科、疼痛科、整形美容科、妇产科（下设产前诊断中心）、眼科、耳鼻喉头颈外科、口腔科、院前急救科、日间病房、麻醉手术部（东湖院区）、麻醉手术部（象湖院区）、药学部、影像中心、检验中心、病理中心、分子诊断与精准医疗中心、超声医学科、输血医学科、核医学科、营养科、推拿科、消毒供应中心。编制人数小计 2452 人,其中：部分补助事业编制人数2452 人。

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南昌大学第一附属医院象湖院区（新院区）位于江西省南昌市南昌县东岳大道1519号。

2021年4月13日，入选中华全国总工会公示的“2021年全国五一劳动奖状”拟表彰集体名单。

2021年4月27日，被授予“全国五一劳动奖状”称号。

2021年8月，南昌大学第一附属医院麻醉科被评选为第20届全国青年文明号。

2022年4月，南昌大学第一附属医院江西省重大公共卫生事件医学中心入选第25届“江西青年五四奖章”入围集体公示名单。

2022年5月，南昌大学第一附属医院江西省重大公共卫生事件医学中心被授予“第25届江西青年五四奖章集体”称号。

2024年9月，南昌大学第一附属医院援疆医疗队入选“全国民族团结进步模范集体”名单。

2025年5月23日，被中央宣传思想文化工作领导小组授予第七届全国文明单位称号。