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上海市精神卫生中心始建于1935年，前身为上海普慈疗养院。1958年，建立上海市精神病防治院。1984年，更名上海市精神卫生中心。2006年5月，成为上海交通大学医学院附属医院。2011年，中心获得上海交通大学心理学一级学科硕士学位授权点。2012年，成立生物样本库。2015年，新增上海交通大学“神经科学与心理学”交叉学科博士点。2018年，上海交通大学心理与行为科学研究院正式获批成立。2020年10月28日上午，与英国SLaM莫兹利医院举行中英国际友好医院签约仪式。2021年11月，与乐平精神病医院正式建立协作关系。2023年6月16日，组建的淮河生态经济带精神卫生专科联盟正式成立；9月，参与组建中国儿童精神卫生精英教学医院联盟。2024年5月17日，正式成立心理治疗学院；7月，与复旦大学附属华山医院神经精神疾病联合创新中心成立；9月11日，浦江医院（闵行区精神卫生中心）举行揭牌仪式。

截至2025年5月，上海市精神卫生中心主要诊治精神分裂症、心境障碍等各类精神障碍患者及药物依赖患者；并设有普通精神科以及老年、康复、临床心理、儿少、传染等临床科室。核定床位1878张，实际开放床位2141张。医院占地约100亩，建筑面积约3万m2。

2022年3月24日，B站正式与上海交通大学医学院附属精神卫生中心（上海市精神卫生中心）达成合作，上海市精神卫生中心将通过建立B站科普账号、接入热线志愿者团队和专业医师在线心理疏导等形式，为B站用户提供更专业的帮助。

2023年6月16日，由上海市精神卫生中心等牵头组建的淮河生态经济带精神卫生专科联盟在淮安正式成立。9月，参与组建中国儿童精神卫生精英教学医院联盟。

2024年5月17日，上海市精神卫生中心正式成立心理治疗学院，发挥国家医学中心和国家区域医疗中心“双中心”建设优势，更好满足大众需求。7月，上海市精神卫生中心-复旦大学附属华山医院神经精神疾病联合创新中心成立。9月11日，上海市精神卫生中心浦江医院（闵行区精神卫生中心）举行揭牌仪式。9月19日，上海市精神卫生中心金友兰教授名医工作室揭牌仪式在杭州心愈岛心身医学中心举行。10月18日，上海市精神卫生中心重性精神疾病临床诊疗中心大楼顺利启用。

医院药物依赖、生化、遗传、神经电生理、脑电影像、心理测量、临床流行病学、儿少行为、心理咨询与治疗、司法精神医学、精神护理、危机干预等14个研究室。其中精神疾病临床医学中心、老年精神医学、预防精神医学为医学重点学科

预防保健科 | 内科;神经内科专业 | 外科;神经外科专业| 精神科;精神病专业;精神卫生专业;药物依赖专业;精神康复专业;社区防治专业;临床心理专业;司法精神专业 | 康复医学科 | 麻醉科 | 医学检验科;临床体液、血液专业;临床微生物学专业;临床化学检验专业;临床免疫、血清学专业;临床细胞分子遗传学专业 | 医学影像科;X线诊断专业;CT诊断专业;磁共振成像诊断专业;超声诊断专业;心电诊断专业;脑电及脑血流图诊断专业;神经肌肉电图专业 | 中医科;内科专业 | 中西医结合科

医院设有开放床位2149张，配有美国BECKMAN全自动生化仪、德国罗氏全自动C6000、日本SYSMEX血细胞分析仪、日本SYSMEX尿沉渣分析仪、BD流式细胞仪、日本岛津液相质谱仪、雅培电化学发光仪等医疗设备。

2020年9月，上海市委、市政府决定，授予其“上海市抗击新冠肺炎疫情先进集体”称号。

2025年5月，被授予第七届“全国文明单位”称号。

徐汇院区地处宛平南路600号；闵行院区地处沪闵路3210号。